Современные представления о синдроме Ли–Фраумени: диагностические критерии и морфологические признаки

Синдром Ли-Фраумени является одним из наиболее агрессивных наследственных синдромов, при котором развиваются различные опухоли. Причина развития синдрома - герминальная мутация в гене TP53. Модифицированные диагностические критерии Chompret (Шомпре) значительно повысили выявление носителей мутации TP53, особенно среди пациентов с отсутствием семейного анамнеза. При морфологической верификации так называемых сигнальных опухолей (адренокортикальная карцинома, карцинома сосудистого сплетения, гиподиплоидный острый лимфобластный лейкоз, рабдомиосаркома и остеосаркома у детей, а также рак молочной железы с дебютом до 30 лет) в патологоанатомическом заключении следует рекомендовать обязательное генетическое тестирование на наличие патогенного или вероятно патогенного варианта гена TP53. Современные протоколы обследования с использованием магнитно-резонансной томографии всего тела имеют высокую эффективность раннего выявления опухолей, что существенно улучшает прогноз заболевания. Критически важным является проведение генетического тестирования до начала противоопухолевого лечения для оптимизации терапевтической стратегии и минимизации риска развития вторичных опухолей. При подтверждении синдрома Ли-Фраумени рекомендовано генетическое исследование на наличие такой же мутации гена TP53 у родственников пациента.

1. De Andrade K.C., Khincha P.P., Hatton J.N. et al. Cancer incidence, patterns, and genotype-phenotype associations in individuals with pathogenic or likely pathogenic germline TP53 variants: an observational cohort study. Lancet Oncol 2021;22(12):1787—98. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00580-5

2. Степанов И.А., Васильева Е.В., Соколенко А.П., Имянитов Е.Н. Особенности наследственного TP53-ассоции-рованного опухолевого синдрома. Вопросы онкологии 2022;68(2):140—8. DOI: 10.37469/0507-3758-2022-68-2-140-148

3. Amadou A., Waddington Achatz M.I., Hainaut P. Revisiting tumor patterns and penetrance in germline TP53 mutation carriers: temporal phases of Li—Fraumeni syndrome. Curr Opin Oncol 2018;30(1):23-9. DOI: 10.1097/CCO.0000000000000412

4. Chamarthi V.S., Kasi A. Li—Fraumeni syndrome. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532286/

5. Frebourg T., Bajalica Lagercrantz S., Oliveira C. et al. Guidelines for the Li—Fraumeni and heritable TP53-related cancer syndromes. Eur J Hum Genet 2020;28(10):1379—86. DOI: 10.1038/s41431-020-0638-4

6. Nutting C., Camplejohn R.S., Gilchrist N.L. et al. A patient with 17 primary tumours and a germ line TP53 mutation: tumour induction by adjuvant therapy? Clin Oncol (R Coll Radiol) 2000;12(5):300—4. DOI: 10.1053/clon.2000.9160

7. Schneider K., Zelley K., Nichols K.E. Li—Fraumeni syndrome. In: M.P. Adam et al., eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, 1993.

8. Li F.P., Fraumeni J.F. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms: a familial syndrome? Ann Intern Med 1969;71(4):747—52. DOI: 10.7326/0003-4819-71-4-747

9. Li F.P., Fraumeni J.F., Mulvihill J.J. et al. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988;48(18):5358—62.

10. Birch J.M., Hartley A.L., Tricker K.J. et al. Relative frequency and morphology of cancers in carriers of germline TP53 mutations. J Med Genet 1994;31(6):406—10. DOI: 10.1136/jmg.31.6.406

11. Malkin D., Li F.P., Strong L.C. et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 1990;250(4985):1233—8. DOI: 10.1126/science.1978757

12. Olivier M., Eeles R., Hollstein M. et al. The IARC TP53 database: new online mutation analysis and recommendations to users. Hum Mutat 2002;19(6):607—14. DOI: 10.1002/humu.10081

13. Strong L.C. A mutational model for childhood cancer. Grant 5P01CA034936-23. University of Texas MD Anderson Cancer Center.

14. Mai P.L., Best A.F., Peters J.A. et al. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li—Fraumeni syndrome cohort. Cancer 2016;122(23): 3673—81. DOI: 10.1002/cncr.30248

15. Bougeard G., Renaux-Petel M., Flaman J.M. et al. Revisiting Li—Fraumeni syndrome from TP53 mutation carriers. J Clin Oncol 2015;33(21):2345—52. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.5728

16. Renaux-Petel M., Charbonnier F., Thery J.C. et al. Contribution of de novo and mosaic TP53 mutations to Li—Fraumeni syndrome. J Med Genet 2018;55(3):173—80. DOI: 10.1136/jmedgenet-2017-104976

17. Montellier E., Grobner S.N., Johann P.D. et al. Clustering of TP53 variants into functional classes correlates with cancer risk and identifies different phenotypes of Li—Fraumeni syndrome. iScience 2024;27(12):111296. DOI: 10.1016/j.isci.2024.111296

18. Kratz C.P., Achatz M.I., Brugiêres L. et al. Cancer surveillance for individuals with Li—Fraumeni syndrome. Eur J Hum Genet 2020;28(11):1481—2. DOI: 10.1038/s41431-020-0700-2

19. Villani A., Shore A., Wasserman J.D. et al. Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 mutation carriers with Li—Fraumeni syndrome: 11-year follow-up of a prospective observational study. Lancet Oncol 2016;17(9):1295—305. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30249-2

20. Birch J.M., Hartley A.L., Tricker K.J. et al. Prevalence and diversity of constitutional mutations in the p53 gene among 21 Li—Fraumeni families. Cancer Res 1994;54(5):1298—304.

21. Kamihara J., Rana H.Q., Garber J.E. Germline TP53 mutations and the changing landscape of Li—Fraumeni syndrome. Hum Mutat 2014;35(6):654—62. DOI: 10.1002/humu.22559

22. De Andrade K.C., Mirabello L., Stewart D.R. et al. The TP53 database: transition from the International Agency for Research on Cancer to the US National Cancer Institute. Cell Death Differ 2022;29(5):1071—3. DOI: 10.1038/s41418-021-00910-8

23. Melhem-Bertrandt A., Bojadzieva J., Ready K.J. et al. Early-onset HER2-positive breast cancer is associated with germline TP53 mutations. Cancer 2012;118(4):908-13. DOI: 10.1002/cncr.26377

24. Masciari S., Dewanwala A., Stoffel E.M. et al. Breast cancer phenotype in women with TP53 germline mutations: a Li—Fraumeni syndrome consortium effort. Breast Cancer Res Treat 2012;133(3):1125—30. DOI: 10.1007/s10549-012-2017-7

25. Saucier E., Brugiêres L., Minard-Colin V. et al. Li—Fraumeni-associated osteosarcomas: the French experience. Pediatr Blood Cancer 2024;71(12):e31362. DOI: 10.1002/pbc.31362

26. Olivier M., Hollstein M., Hainaut P. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use. Cold Spring Harb Perspect Biol 2010;2(1):a001008. DOI: 10.1101/cshperspect.a001008

27. Ognjanovic S., Olivier M., Bergemann T.L. et al. Sarcomas in TP53 germline mutation carriers: a review of the IARC TP53 database. Cancer 2012;118(5):1387—96. DOI: 10.1002/cncr.26390

28. Lessnick S.L., Ladanyi M. Molecular pathogenesis of Ewing sarcoma: new therapeutic and transcriptional targets. Annu Rev Pathol 2012;7:145-59. DOI: 10.1146/annurev-pathol-011811-132457

29. Brcic I., Argyropoulos A., Liegl-Atzwanger B. Update on molecular genetics of gastrointestinal stromal tumors. Diagnostics (Basel) 2021;11(2):194. DOI: 10.3390/diagnostics11020194

30. Rausch T., Jones D.T.W., Zapatka M. et al. Genome sequencing of pediatric medulloblastoma links catastrophic DNA rearrangements with TP53 mutations. Cell 2012;148(1—2):59—71. DOI: 10.1016/j.cell.2012.01.017

31. Michaeli O., Malkin D. Li—Fraumeni syndrome. In: Encyclopedia of Cancer. Elsevier, 2018. P. 356—368.

32. Валиахметова Э.Ф., Папуша Л.И., Ясько Л.А. и др. Хориоидкарциномы у детей: обзор литературы. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020;7(1):51—61. DOI: 10.21682/2311-1267-2020-7-1-51-61

33. Li Y., Zhu S., Wang Y. et al. Choroid plexus carcinomas with TP53 germline mutations: management and outcome. Front Oncol 2021;11:751784. DOI: 10.3389/fonc.2021.751784

34. Zhukova N., Ramaswamy V., Remke M. et al. Subgroup-specific prognostic implications of TP53 mutation in medulloblastoma. J Clin Oncol 2013;31(23):2927—35. DOI: 10.1200/JCO.2012.48.5052

35. Archer T.C., Mahoney E.L., Pomeroy S.L. Medulloblastoma: molecular classification-based personal therapeutics. Neurotherapeutics 2017;14(2):265—73. DOI: 10.1007/s13311-017-0526-2

36. Solomon D.A., Perry A. Familial tumor syndromes. In: Practical Surgical Neuropathology. Elsevier, 2018. P. 505—545.

37. Hayes J., Coope D.J., Nicholson L. et al. Genomic analysis of the origins and evolution of multicentric diffuse lower-grade gliomas. Neuro Oncol 2018;20(5):632—41. DOI: 10.1093/neuonc/nox180

38. Sloan E.A., Chiang J., Villanueva-Meyer J.E. et al. Gliomas arising in the setting of Li—Fraumeni syndrome stratify into two molecular subgroups with divergent clinicopathologic features. Acta Neuropathol 2020;139(5):953—7. DOI: 10.1007/s00401-020-02138-4

39. Guha T., Malkin D. Inherited TP53 mutations and the Li—Fraumeni syndrome. Cold Spring Harb Perspect Med 2017;7(4):a026187. DOI: 10.1101/cshperspect.a026187

40. Herrmann L.J.M., Heinze B., Fassnacht M. et al. TP53 germline mutations in adult patients with adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(3):E476—85. DOI: 10.1210/jc.2011-1982

41. Ilanchezhian M., Kapoor A., Batra A. et al. Pediatric adrenocortical carcinoma. Front Endocrinol (Lausanne) 2022;13:961650. DOI: 10.3389/fendo.2022.961650

42. Sandru F., Dumitrascu M.C., Carsote M. et al. Adrenocortical carcinoma: pediatric aspects (review). Exp Ther Med 2022;23(4):287. DOI: 10.3892/etm.2022.11289

43. Gulack B.C., Rialon K.L., Englum B.R. et al. Factors associated with survival in pediatric adrenocortical carcinoma. J Pediatr Surg 2016;51(1):172—7. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2015.10.071

44. Schneider K., Zelley K., Nichols K.E. Li—Fraumeni syndrome. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, 1993.

45. Hatton J.N., Khincha P.P., Kratz C.P. et al. Characterizing lung cancer in Li—Fraumeni syndrome. JAMA Oncol 2024;10(9):1284—7. DOI: 10.1001/jamaoncol.2024.2506

46. Sandru F., Dumitrascu M.C., Carsote M. et al. Melanoma in patients with Li—Fraumeni syndrome (review). Exp Ther Med 2021;23(1):75. DOI: 10.3892/etm.2021.10838